同济大学青年科学家,追问心血管再生修复奥

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9月29日是第23个世界心脏日，“万众一心”是今年的主题。由世界心脏联盟确定并创设于年，其目的是在世界范围内宣传有关心脏健康的知识，并让公众认识到生命需要健康的心脏。希望更多人关心健康，从“心”开始。

唐娟所在团队研究发现，在心脏发育过程中，心内膜细胞会动脉化，帮助心脏供血。

世界卫生组织数据显示，全球每年心血管疾病导致万人死亡，占全球死亡人数的31%。全球因心脏疾病而死亡的人数已经超过任何其他疾病。在中国，由心血管疾病引发的死亡人数一直居于首位，其中因心肌梗死引起的心肌细胞丢失而导致的心力衰竭，是心血管病总死亡率不断上升的主要原因。

长期以来，科学界公认，“心肌梗死或心肌受损后不能有效自我修复”，如何修复受伤的心肌，帮助心脏再生，成为科学家需要攻克的难题。

年10月，美国干细胞领域大牛PieroAnversa被证实论文造假，“c-kit阳性心脏干细胞分化为心肌细胞”事实上并不存在。多年来，许多重复试验失败，令该学说屡遭质疑，却依然占据着主流。

对其完成“最后一击”的是中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌课题组。当年5月，他们发现，不论是处于心脏的生理稳态还是心肌梗死后，成体小鼠中的内源性非心肌细胞不会形成心肌细胞。

这一结论虽然令人沮丧，却也在意料之中。当时，现任同济大学生命科学与技术学院“百人计划”特聘研究员的唐娟，正在周斌实验室做博士后研究。一年前刚进组时，她便接手了另一个重要课题Sca1+心脏干细胞的命运研究，成功搭建起小鼠的谱系示踪模型。在随后的三年里，她一步步探索Sca1+细胞在心脏和血管中的转分化情况，尽管仍然没有发现分化出心肌细胞，却为血管再生修复提供了新的见解。

凭借一系列出色的工作，今年8月底，唐娟入选了第二届“上海科技青年35人引领计划”。

在9月29日“第23个世界心脏日”前夕，唐娟接受了本次采访。

唐娟现任同济大学生命科学与技术学院“百人计划”特聘研究员。

01

讲述细胞命运的“完整故事”

多细胞生物的生长发育基于细胞分裂和分化。在一定的生理或者病理条件下，某些终末分化的成体细胞也会发生去分化（dedifferentiation）或者转分化(transdifferentiation)，变为另外一种细胞或组织类型，例如肿瘤的发生、心脏成纤维细胞再编程转分化为心肌细胞等现象。由于胚胎干细胞存在伦理的争议，成体干细胞日益被视作人体组织再生的解决方案。

单个细胞及其所有后代细胞的分化和发育活动，被称作细胞的命运决定。细胞谱系示踪可以追踪和观察这一过程。

年12月，一篇题为“成年小鼠心脏中Sca1+心脏祖细胞的命运图谱”的论文以“researchletter”的形式发表在国际心血管领域顶尖期刊《Circulation》上，唐娟是第一作者。研究使用Cre-loxP介导的谱系示踪技术，发现在正常生理和心脏损伤模型中，成体Sca1+心脏干细胞并不转分化为心肌细胞，但具有转分化成血管内皮细胞和成纤维细胞的潜能，从而通过血管新生促进心脏修复。

同期共有5篇Sca1+心脏干细胞相关研究发表，得出了一致的结论。哈佛大学教授理查德·李（RichardT.Lee）撰写专题评论指出，谱系示踪技术的发展改变了原有的认知，形成新的共识，“这本质上就是科学的过程……我们应该为在本期刊物中从事成体干细胞研究的研究人员鼓掌，而那些开启这场冒险的研究人员同样值得掌声。从长远来看，科学更像是一项团队运动，而不是个人运动。”

唐娟与学生

回望这段经历，唐娟则更加意识到，重要的科研工作往往十分考验时效性，“如果没有及时完成，即使再重要，等别人已经发表了，可能就没用了。”她也认为，对心脏成体Sca1+干细胞转分化为心肌细胞潜能的否定，主要源于技术的进步，但科研人员应该具备勇于质疑权威的科学精神。

完成Sca1+心脏干细胞的工作后，唐娟并没有放下。她注意到血管周边的基质细胞也表达Sca1+，好奇它在血管中的作用。早在年就有研究表明，通过移植Sca1+细胞，可以分化为平滑肌细胞，从而影响血管再生修复。可当她构建了小鼠的血管轻微损伤模型后，却没有追踪到Sca1+干细胞向平滑肌细胞分化。

“一开始看到negative的结果，有点沮丧，但其实这属于固定思维，后来一想，触发转分化的机制，可能会受到不同的微环境和条件的影响。”唐娟说。果然，在血管严重损伤的模型下，当大量的平滑肌细胞凋亡后，观察到了Sca1+细胞的分化。

做到这一步，唐娟还希望继续深入挖掘。血管中的Sca1标记了多种细胞，包括内皮细胞、脂肪细胞以及炎症细胞，而基质细胞还分为PDGFRa+和PDGFRb+两个亚群，究竟哪一种才是转分化为平滑肌细胞的来源呢？通过团队最新开发的双同源重组系统谱系示踪技术，答案最终锁定为Sca1+PDGFRa+细胞。

而凭借博士阶段积累的分子生物学背景，唐娟接着阐明了YAP基因在转分化中起到的重要作用。

到这里我觉得就是一个完整圆满的故事了，确实没有辜负我们的想法。这个过程特别顺畅，课题做着做着又会发现有新的课题。

02

致力修复心脏损伤

此后，唐娟又完成了成体Sca1+内皮祖细胞的研究，发现Sca1+标记的内皮细胞在损伤应激的情况下具有更强的增殖能力，从而通过血管新生促进组织的损伤修复。

年5月份，上述几项课题接近结题时，也正值唐娟预产期。好在她几乎没有遭遇妊娠反应，无论是生产还是投稿都十分顺利。

唯一投稿不那么顺利、也是被寄予众望的课题，有关冠状动脉生成的新机制，即心内膜来源的管状结构通过动脉化等一系列过程生成冠状动脉。唐娟发现，在心脏发育过程中，心内膜细胞会形成前体冠状动脉索道，随着心脏的发育过程，前体冠状动脉索道通过随后的动脉化形成成熟的冠状动脉，与已有的动脉血管相连，帮助心脏供血。

“虽然不同时间点的检测可以还原这个过程，得出最后的结论，但因为技术的局限性，我们没有办法实时捕捉到变化的瞬间。我们曾经尝试过双光子实时监测，但因为心脏一直跳动等问题，也没有成功捕捉到动态的在体转变过程。这也是文章经过一年多补充修改，仍然被顶刊主刊拒稿的原因。”唐娟介绍。直到今年年初，它才在《CirculationResearch》上发表，此时的唐娟已经加入同济大学半年左右，开始了搭建自己独立的实验室平台。

当年博士毕业的课题论文，同样遭遇过换投好几份期刊的坎坷，甚至有一家经过两轮修稿，在最后却未说明理由突然拒稿，令唐娟一度失去做科研的信心，考虑去企业或做行政工作，还是导师鼓励她继续努力。“似乎每次我要进入下一个新的阶段，都会给我一些磨砺。”

虽然中途体会到希望落空的失落，但更多时候，唐娟还是十分乐在其中，对心内膜的这项工作产生了对待孩子一般的深厚感情。新生期的小鼠心脏里，标记着星星点点的绿色荧光，随着心脏的不断发育，标记绿色荧光的冠状动脉血管慢慢连在了一起。“每次做这个实验我就特别开心，很期待看它到底会变成什么样子，”唐娟笑称，“看着特别漂亮的图片，心情就会很好，感觉科学的奥秘、人体的奥秘被揭开了，这是我体会的科研的快乐。”

唐娟介绍，虽然这还是一项基础研究，但如果未来能摸索出一个小分子化合物，模拟调控心内膜细胞的变化过程，生成更多的血管来供血，就能避免大面积的心肌凋亡，修复心脏损伤。这也是一个有前景的应用方向。

未来，她仍将在心肌再生和增殖、血管再生修复等方向深入研究。目前她正在